在阳光透过斑驳树叶洒在空中的凌晨，或是电闪雷鸣震动夜空的夜晚，植物园的豢养员像平常一样，沿着兽栏逐个巡视。当他的眼光落在一只熟习的雌性植物身上，不论那是一只灵动的鸟，仍是宁静的蜥蜴，他的脚步猛地定住了。笼子里不任何雄性的身影，可那雌性植物身旁，竟呈现了一窝幼崽！幼崽们睁着圆溜溜、懵懂的眼睛，猎奇端详着这个生疏天下，而豢养员却呆破就地，心坎掀起波涛汹涌。如许的景象并非个例。在试验室的精细仪器旁，在植物园的植物围栏中，乃至在私家豢养的温馨小窝里，人们一次次见证了这种 “奇观”。家鸡欢乐踱步1，秃鹫在天空飞翔2，科莫多巨蜥气势压人3，另有水池里偶然鸣叫的蛙类4，这些雌性集体在不雄性朋友的情形下，胜利孕育了重生命，这种景象被称作孤雌生殖（parthenogenesis）。但是，在浩繁展示孤雌生殖才能的物种里，哺乳植物却一直是个破例。实在，早在 20 世纪 80 年月，迷信家们就开端了对哺乳植物孤雌生殖的摸索。他们试图构建全母源胚胎，这些胚胎的 DNA 完整来自母亲，不一丝父本基因的陈迹。试验室里，这些胚胎被胜利培养出来，可一旦移植到母体子宫，就像被施了魔咒，无一破例地结束发育，终极胎逝世腹中5,6。迷信摸索就像一场奥秘的冒险，总能提醒出引人入胜的退化逻辑。每个基因仿佛都背负着奇特的 “任务”，有的基因让生物愈加强健，足以抵抗冬日的酷寒；有的转变生物的毛色，辅助它们奇妙避开天敌。20 世纪 90 年月初，迷信家在哺乳植物中发明了一类特别的基因 —— 印记基因（imprinted genes）7-9。一般基因同等地表白怙恃两边的遗传信息，而印记基因却很 “率性”，只从父本或母本一方表白，另一方则冷静 “隐身”。这一奇特机制让哺乳植物的两套基因组不再雷同，后辈的畸形发育离不开怙恃两边完全的遗传信息，也仿佛为哺乳植物无奈停止孤雌生殖给出了公道谜底：印记基因凭仗奇特的表白方法，打开了单亲滋生的年夜门。2004 年，日本迷信家 Tomohiro Kono 及其团队的研讨，为这一假说供给了无力支撑。他们就像基因天下里的 “精细工匠”，精准修正要害印记基因 ——H19 的调控区，胜利培养降生界上第一只孤雌小鼠。这只小鼠的全部 DNA 都来自母亲，完整不依附雄性10。但这仅仅是摸索的开端。后续试验中，Kono 团队发明，这些孤雌小鼠跟一般小鼠比拟，有着显明差别：它们体重远远低于畸形小鼠，并且这个特点随同毕生11；更让人惊奇的是，它们的寿命居然比一般小鼠长了 28%12。这一冲破性发明抛出了一个深入成绩：不父亲基因，性命轨迹会产生怎么的转变？不父亲的 DNA，能否能让咱们活得更轻巧、更久长？为了揭开孤雌生殖的奥秘面纱，咱们无妨把眼光转向它的 “对峙面”—— 孤雄生殖（androgenesis）。孤雄生殖更像是存在于实践中的巧妙设想，在天然界的脊椎植物中，至今还未发明纯雄性滋生的实在案例。这背地有着深档次的生物学起因。卵子不只供给遗传物资，还为胚胎发育初期供给全部必须物资，卵白质、RNA、初始细胞器等，这些庞杂的分子呆板是性命肇端的要害。而精子只是渺小的遗传信息载体，缺少这些 “启开工具”，无奈单独支持胚胎畸形发育。在哺乳植物试验中，迷信家试图经由过程显微操纵构建孤雄胚胎。他们去除卵母细胞的细胞核，注入两枚精子的遗传物资，试图发明“纯雄性”受精卵。可这些胚胎的运气比孤雌胚胎更凄惨，每每在更早阶段就结束发育，还伴有重大的发育异样13。这仿佛提醒了一个残暴的生物学现实：在哺乳植物中，孤雄生殖比孤雌生殖愈加难以实现。只管艰苦重重，中国迷信院的迷信家们不退缩。他们将小鼠精子注入去核卵细胞，胜利培养出孤雄起源的单倍体胚胎干细胞14,15。这些细胞只继续了精子的 DNA，也为基因编纂翻开了新的年夜门。以往，迷信家无奈直接编纂精子中的印记基因，此次冲破为将来研讨指明白新偏向。那么，编纂哪些印记基因最有可能实现孤雄生殖呢？已有研讨标明，多个印记基因异样与胚胎发育成绩严密相干，尤其是父源 DNA 的异样二倍化，平日会招致胚胎晚期逝世亡。不难猜到，孤雄胚胎有两套父本 DNA，这些印记基因地区很可能是妨碍其畸形发育的要害。迷信家已知的这些印记地区包含 Nespas、Igf2r、Kcnq1、Peg3、Snrpn 跟 Grb10 等。基于此，研讨团队在孤雄单倍体胚胎干细胞中逐个修复这些印记地区，再将经由基因编纂的胚胎干细胞与另一枚精子独特注入去核卵细胞，等待冲破孤雄胚胎的发育瓶颈16。但是，成果既让人惊奇又迷惑。编纂后的孤雄小鼠诞生了，可它们的形状跟畸形小鼠一模一样，倒像一只奇异的小海象：体长只有约三厘米，身材胖乎乎的，四肢短小，浮肿重大，无奈畸形呼吸跟运动。更让人难过的是，这些小鼠诞生后48小时内就可怜逝世亡。这是为什么呢？孤雄小鼠能顺遂诞生，仿佛阐明印记基因编纂在冲破发育阻碍上起了感化。但诞生后的小鼠重大异样，终极无奈存活，这表示着孤雄生殖背地或者还藏着未被发明的致命妨碍。剖解孤雄小鼠后，迷信家发明水肿不只呈现在体表，还伸张到内脏器官，招致局部器官明显肿年夜，比方肝脏，比畸形小鼠年夜了五倍17！这一异样景象让迷信家提出假设：孤雄小鼠的逝世亡或者是由于内脏器官适度收缩，压榨胸腔跟其余器官，影响了畸形心理功效。究竟，重生哺乳植物的生活依附呼吸、哺乳等基础功效，而这些须要充足的体内空间。这个假设虽跟已有的印记基因功效研讨不完整符合，却激起了迷信家的摸索热忱，推进了第二轮基因编纂。此次，他们的目的不只是修复招致胚胎逝世亡的印记基因，还扩大到全部可能与胚胎适度成长相干的地区。经由五轮基因编纂，波及19个差别的印记区段，孤雄小鼠体重逐步降落，内脏器官肿年夜跟水肿等异样症状开端缓解，终极约30%的孤雄小鼠胜利存活至成年。不外，要实现完全的孤雄生殖，另有一个主要挑衅——胎盘。在之前培养孤雄小鼠的进程中，迷信家不测发明，孤雄胚胎无奈发育出畸形胎盘。以是，这些小鼠是经由过程“四倍体弥补”技巧直接发生的。该技巧应用一般受精卵，特别处置使其四倍化，仅为胎盘供给多倍体细胞。这些多倍体细胞与孤雄胚胎细胞联合，为胚胎发育供给了所需的胎盘构造。为了取得能支撑孤雄小鼠胚胎发育的充足胎盘，研讨团队持续摸索，发明孤雄胎盘中某些印记基因表白异样。与年夜少数经由过程怙恃 DNA 甲基化区段调控的印记基因差别，这些特别印记基因 —— 一个包括 72 个 microRNA 的印记地区（Sfmbt2 - miRNA 簇），遭到非经典印记机制调控。非经典印记不直接感化于 DNA，而是感化于严密环绕 DNA 的组卵白，其甲基化特点也存在亲本特异性18。更特殊的是，非经典印记基因平日在胎盘中展示亲本特异性表白形式，而非在胎儿中。经由过程进一步修复这些印记基因的表白，研讨职员胜利构建携带 20 个印记区段基因编纂的孤雄单倍体胚胎干细胞，并将其与精子独特注入去核卵细胞。令人冲动的是，这些孤雄胚胎不只能发育，还胜利天生了可存活的胎儿跟功效完全的胎盘。再来看看诞生后的孤雄小鼠，它们跟一般小鼠有着明显差别，尤其是体重增加方面。一般小鼠体重到达20克时，孤雄小鼠体严重约已达30克。并且，孤雄小鼠表示出更强的摸索欲。在旷场试验中，它们频仍进入核心地区，这跟啮齿类植物习气沿边沿运动的习惯相悖。风趣的是，孤雌小鼠不只体重增加形式跟孤雄小鼠相反（体重偏小），行动上也构成对照：旷场试验里，孤雌小鼠多少乎总沿着边沿运动，很少进入核心地区。这种孤雄与孤雌小鼠行动上的“镜像”景象，令人赞叹。它们的寿命也有显明差别。孤雌小鼠寿命较长，而孤雄小鼠寿命仅为一般小鼠的 60%。对孤雌跟孤雄小鼠 DNA 甲基化检测发明，孤雌小鼠印记基因甲基化特点跟卵子的甲基化形式高度类似，孤雄小鼠则更多保存了精子的甲基化特点。这一发明不只在年夜脑、小脑跟多种内脏器官的甲基化检测中失掉验证，也为懂得它们在体重、行动跟寿命上的差别供给了新线索。这些差别很可动力于它们体内未完整修复的剩余基因印记。孤雄小鼠的研讨，为哺乳植物印记基因的构成及其在单性生殖阻碍中的感化，供给了更公道的说明。修复单个印记基因异样就能胜利发生孤雌小鼠，但孤雄小鼠试验标明，印记基因的演变目的并非直接禁止单性生殖。现实上，印记基因跟单性生殖的关联更多是直接效应：当体内有两套父本 DNA 时，胚胎每每适度成长，而这种适度成长在生物学上弗成连续，终极影响存活。固然这些异样的独自效应不致命，但修复它们却能发生可存活的集体。以是，印记基因的感化或者不仅是禁止单性生殖，还跟胚胎发育需要严密相连。印记基因调控着母源与父源基因的彼此感化，影响胚胎发育，直接决议了孤雄或孤雌小鼠的出生。这一进程合乎经典的抵触假说（conflict hypothesis）19。该假说提出，印记基因的演变跟生殖阻碍不直接关系，而是经由过程调控胚胎在母体子宫内的发育，辅助胎儿顺应无限空间（值得一提的是，这个假说早在第一个印记基因被发明前就已提出，切实令人敬佩20）。母源印记基因偏向于 “缩小” 胎儿体积，以顺应无限的子宫空间；父源印记基因则经由过程 “增年夜” 胎儿体积，进步后辈生活多少率。孤雄与孤雌小鼠在体重、行动跟寿命上的镜像差别，恰是怙恃基因博弈的副产物。由此可见，印记基因的退化不是针对单性生殖，而是经由过程均衡胚胎发育所需的空间跟资本，增进物种生活。孤雄跟孤雌小鼠的研讨，不只为咱们懂得哺乳植物单性生殖阻碍供给了新视角，也为摸索基因与情况顺应的庞杂关联供给了可贵线索。注：为便利浏览，本文将研讨中取得的基因编纂小鼠称为孤雄小鼠。现实上，鉴于这些小鼠领有来自两位“父亲”的基因，正确称号应为“双父本小鼠”。相似的，孤雌小鼠正确称号应为“双母本小鼠”。该研讨2025年1月28日在 Cell Stem Cell 刊物在线宣布，由中国迷信院植物研讨所，北京干细胞与再生医学研讨院与中山年夜学配合实现。中国迷信院植物研讨所研讨员李伟、周琪、李治琨与中山年夜学骆不雅恰是论文独特通信作者。中国迷信院植物研讨所李治琨、王破宾、王乐韵、孙雪寒、马思楠、赵玉龙，以及中山年夜学任泽慧是该研讨独特第一作者。该研讨任务失掉国度天然迷信基金委员会、中国迷信院、北京市天然迷信基金等的鼎力支撑。文章链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00005-0参考文献：1. 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